Agomelatina, un antidepressivo controverso. L’Agenzia europea per i medicinali (EMEA) nel 2006 aveva espresso un giudizio negativo sull’approvazione di agomelatina. In Europa è stata poi approvata nel 2009 “considerando l’aspetto innovativo” e la tollerabilità del farmaco a patto che vengano eseguiti periodici controlli degli enzimi epatici; negli Stati Uniti la Novartis (a cui Servier cedette il brevetto nel 2006) dopo aver iniziato alcuni trials clinici per l’approvazione non sottopose più l’agomelatina alla commissione (1).
In ogni caso, nonostante l’agomelatina sia stata proposta come un antidepressivo molto efficace ed assolutamente sicuro, l’iter di approvazione in Europa non fu una passeggiata. Perchè nel 2006 l‘Agenzia europea per i medicinali (EMEA) nega l’autorizzazione del farmaco? Dei 6 grandi studi clinici attuati solo 3 dimostrarono un’efficacia antidepressiva statisticamente significativa rispetto al placebo (2, 3, 4). Un trial clinico fu negativo, ed in altri due studi non risultarono efficaci né l’agomelatina né paroxetina e fluoxetina, scelti come confronto: alla fine l’agomelatina non venne approvata (vedi la relazione dell’EMEA). Nel 2009 invece viene data l’autorizzazione e viene prodotta una relazione da parte dell’EMEA per giustificare la decisione:
“ll comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha preso atto che i benefici di Valdoxan nel trattamento della depressione potrebbero essere inferiori a quelli osservati con altri antidepressivi. Tuttavia, considerando che il medicinale è caratterizzato da una nuova modalità d’azione, da un numero limitato di effetti collaterali e da un profilo di sicurezza diverso rispetto agli antidepressivi esistenti, il comitato ha concluso che Valdoxan potrebbe costituire un valido trattamento per alcuni pazienti, a condizione di controllarne spesso la funzionalità epatica”. Il medesimo documento descrive anche gli effetti collaterali, osservati in 1-10 soggetti su 100, tra i quali compare il famoso aumento degli enzimi epatici. Se negli Stati Uniti la Novartis ha deciso di non tentare l’iter di approvazione all’FDA, in Europa continua il marketing e la produzione da parte di Servier, la casa farmaceutica francese, di Valdoxan™ e Thymanax™ che sono lo stesso identico prodotto in co-marketing.
Ma che cos’è l’Agomelatina?
E’ una molecola brevettata da che presenta una struttura quasi identica alla Melatonina, rispetto alla quale semplicemente non ha uno dei due gruppi -NH. Al di la di questa differenza Agomelatina e Melatonina sono identiche. Una Melatonina brevettabile? L’Agomelatina, rispetto alla sua controparte “naturale” è più stabile, ed ha un’emivita più lunga. Volete vedere voi stessi le due molecole? Eccole qui:
Melatonina
Agomelatina
L’Agomelatina è efficace?
Un interessante lavoro pubblicato sul British Journal of Psychiatry nel 2013 (5) riporta le seguenti parole nelle conclusioni dell’abstract:
“We found evidence suggesting that a clinically important difference between agomelatine and placebo in patients with unipolar major depression is unlikely. There was evidence of substantial publication bias”
Lo studio, che annovera tra gli autori anche l’autorevolissimo Andrea Cipriani, è una meta analisi che ha incluso 10 studi di fase acuta e 3 di prevenzione delle ricadute; il risultato, come si deduce dalle parole molto nette sopra riportate, riferisce che le differenze di agomelatina con il placebo sono improbabili e che ci sono sostanziali “bias” (pregiudizi, parzialità) negli studi. Ricordo che rimasi molto colpito da questo studio quando lo lessi.
L’Agomelatina è sicura?
In realtà i problemi riportati dal documento di approvazione dell’EMEA non sono solo quelli relativi ai pericoli per il fegato. Come per altri farmaci, ci sono un certo numero di effetti collaterali: mal di testa, vertigini, sonnolenza, insonnia, emicrania, nausea, diarrea, stitichezza, dolori nell’addome superiore (mal di stomaco), iperidrosi (eccessiva sudorazione), mal di schiena, affaticamento. Quindi rispetto agli iniziali entusiasmi del marketing della prima ora, gli effetti collaterali esistono. Ritornando alla questione dei monitoraggi degli enzimi epatici, non si tratta di una cosa da niente: nessun altro antidepressivo di ultima generazione SSRI necessita di tali precauzioni, e i vecchi Triciclici richiedono alcuni monitoraggi ma hanno ben più potente efficacia clinica che ne giustifica l’utilizzo. A titolo di cronaca riporto l’immagine dello schema di monitoraggio degli enzimi epatici proposto di un paziente in trattamento con agomelatina: quanti di voi Medici che avete prescritto o state prescrivendo Agomelatina, lo conoscevate?
Bibliografia:
- Novartis drops future blockbuster agomelatine. Scrip Intelligence, Oct 25 2011 (retrieved Oct 30, 2011).
- Lôo H, Hale A, D’haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol. 2002 Sep;17(5):239-47. PMID 12177586
- Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2006 Feb;16(2):93-100. PMID 16249073
- Olié JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2007 Oct;10(5):661-73. PMID 17477888
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