Nuovi Trattamenti Farmacologici della Schizofrenia

Nuove Cure della Schizofrenia: dei nuovi farmaci in sviluppo per il trattamento di questa grave malattia mentale, quali sono i più interessanti ed innovativi?

Molti farmaci in sviluppo per la cura della Schizofrenia vengono definiti “nuovi” od “innovativi” anche se spesso sono revisioni, riformulazioni o riutilizzi di farmaci già in commercio; nonostante ciò ci possono essere condizioni cliniche per le quali tali composti, tutto sommato non così innovativi, possono avere un razionale di utilizzo. In realtà molti pazienti e famigliari stanno aspettando vere innovazioni in termini di efficacia e tollerabilità e, spesso, nuove vie di somministrazione.

A mio parere i farmaci in sviluppo che potrebbero avere efficacia analoga agli antipsicotici attualmente sul mercato, in termini di gestione dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia potrebbero essere i seguenti: Cariprazine (che agisce sui recettori D2 e D3), ITI-007 (significativamente più attivo sul recettore 5-HT2A rispetto al D2), e MIN-101 (che agisce sempre sul recettore 5-HT2A e, vera novità, i recettori Sigma-2).  Il composto ADX-1149 potrebbe essere il primo di una nuova classe di composti che funzionerebbero modulando l’attività del sistema glutamatergico.

In aggiunta allo sviluppo di nuovi antipsicotici, la maggior parte delle Aziende coinvolte nella cura della Schizofrenia, stanno puntando su farmaci che possano intervenire sul danno cognitivo associato alla Schizofrenia stessa, agendo su diversi target biochimici tra quelli ritenuti responsabili della progressiva involuzione del paziente schizofrenico. La maggior parte di questi “Potenziatori Cognitivi” sembrano agire come agonisti dei recettori alpha-7 nicotinic acetylcholine. In realtà quasi tutte le patologie psichiatriche si gioveranno presto di nuovi trattamenti farmacologici (vedi articolo completo).

Alcune Aziende si stanno indirizzando verso l’inibizione del PDE (Fosfodiesterasi) su vari recettori per il PDE come il PDE10, PDE10A ed il PDE1. Altri target specifici per il miglioramento cognitivo nei deficit indotti dalla Schizofrenia sono: recettori 5-HT6, recettori AMPA, recettori glyT1, e recettori H3 istaminergici. Infine un’ultimo farmaco che potrebbe migliorare la cognitività potrebbe essere il NW-3509, la cui funzione è di modulare il VGSC (voltage-gated sodium channel, canali del sodio voltaggio dipendenti).

In sintesi sembra esserci molto entusiasmo rispetto alla possibilità che i nuovi farmaci offrirebbero ai pazienti Schizofrenici di ripristinare il deficit cognitivo correlato all’avanzare della loro patologia mentale.

I più promettenti Nuovi Farmaci in sviluppo per il Trattamento della Schizofrenia potrebbero essere i seguenti:

1. ABT-126

• Meccanismo d’azione: α7-nAChR agonista
• Stato: Trials clinici di Fase II
• Azienda: AbbVie

ABT-126 funziona come un agonista del recettore per il α-7 nicotinic acetylcholine (α7-nAChR). E’ un farmaco che inizialmente è stato testato per il trattamento della Malattia di Alzheimer ma sembra che abbia permesso di ottenere risultati positivi anche nel deficit cognitivo correlato alla Schizofrenia. La molecola è stata inizialmente creata da Abbott Laboratories che ha poi eseguito un rebranded di parte dell’azienda come “AbbVie” (localizzata a Chicago, Illinois). L’idea alla base di ABT-126 è quella di un farmaco che migliorerà la cognitività dei pazienti schizofrenici senza effetti collaterali di rilievo. Sembra essere interessante anche una supposta attività anti-infiammatoria di ABT-126 seguendo le orme dell’ipotesi “infiammatoria” del disturbo schizofrenico.

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26044974
• http://www.ecnp.eu/presentationpdfs/7/S_18_04.pdf
• https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01655680

2. ADX-1149 (JNJ-40411813)

• Meccanismo d’azione: modulatore allosterico positivo (PAM) del mGlu2
• Stato: Trials clinici di Fase II
• Azienda: Addex Therapeutics / Janssen Pharmaceuticals

ADX-71149 (anche chiamato JNJ-4041183 in alcuni trials clinici) funziona come un modulatore selettivo allosterico positivo del recettore 2 (mGlu2). E’ in fase di studio collaborativo da parte di due aziende, la Addex Therapeutics (con sede a Ginevra, Switzerland) e la Janssen Pharmaceuticals.  Sono in molti a ipotizzare che la manipolazione del Sistema Glutammatergico del SNC possa attenuare i sintomi di diverse gravi malattie mentali inclusa la Schizofrenia. Lo stesso composto è in studio anche per il trattamento della “Depressione ansiosa grave” (Disturbo Depressivo Maggiore in comorbidità con Disturbo d’Ansia). Questo ADX-71149 potrebbe essere il capostipite di una nuova classe di farmaci per il trattamento di diversi disturbi psichiatrici negli anni a venire. Gli studi preclinici sul modello animale hanno mostrato l’efficacia di  come antipsicotico, si su sintomi positivi che negativi, con un ottimo profilo di tollerabilità (viene segnalato una diminuzione della vigilanza e dell’attenzione sebbene di grado non grave).

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23421671
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25692027
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25735992

3. ALKS 3831

• Meccanismo d’azione: agonista dei recettori D1, D2, 5-HT2 combinato con un antagonista dei recettori oppioidi mu
• Stato: Trials clinici di Fase II
• Azienda: Alkermes

Alkermes sta mostrando un certo interesse nel combinare più molecole per creare nuovi farmaci. Ad esempio hanno avuto dei successi nelle fasi preliminari di studio con un composto antidepressivo denominato ALKS-5461 che contiene Buprenorfina e Samidorphan. seems to love combining multiple pharmacological compounds into fixed doses. Allo stesso modo il loro nuovo farmaco per la terapia della Schizofrenia combina l’Olanzapina con il Samidorphan che è un nuovo composto che svolge un effetto agonista sui recettori oppioidi mu. La combinazione avrebbe come risultato quello di contenere l’aumento di peso (di un 37%) e la sindrome metabolica, frequentemente associati al trattamento con olanzapina da sola.

4. AQW051

• Meccanismo d’azione: agonista del recettore per α7-nAChR
• Stato: Trials clinici di Fase II
• Azienda: Novartis Pharmaceuticals

Novartis Pharmaceuticals ha sintetizzato AQW051, un nuovo composto in fase di studio per il trattamento del deficit cognitivo associato alla Schizofrenia. Il farmaco potrebbe migliorare il deficit con minimi effetti collaterali avendo come target specifico il recettore nicotinico per l’acetilcolina alpha-7 fungendo da agonista. Nella prima fase dei trials clinici il farmaco è stato somministrato ad un gruppo di 180 partecipanti sani mostrando un’ottima tollerabilità; sembra avere un’ottimo assorbimento per via orale con un rapido effetto clinico. Lo studio preliminare sui roditori ha mostrato un miglioramento dell’apprendimento e della memoria, ed un miglioramento delle competenze sociali e del riconoscimento degli oggetti. I risultati preliminari hanno spinto i ricercatori a studiare gli effetti di  anche su alcune patologie neurodegenerative come la Malattia di Alzheimer ed il Morbo di Parkinson.

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25363835
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25172125
• https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01730768

• AVL-3288

• Meccanismo d’azione: (Type 1) α7 nAChR positive allosteric modulator (PAM)
• Stato: Trials clinici di Fase I
• Azienda: Anvyl Pharmaceuticals

AVL-3288 è considerato un originale, primo della sua specie, modulatore allosterico positivo (PAM) di “Tipo 1” del recettore alpha-7 nicotinic acetylcholine. E’ in trial di Fase I per il trattamento del deficit cognitivo correlato alla Schizofrenia. Dagli studi preliminari sembrerebbe che il composto possa stimolare significativamente la cognitività. I modulatori PAM 1 hanno la caratteristica di non elicitare effetti immediati ma necessiterebbero di un maggior tempo per esplicitare la loro azione.

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22804734
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22096516
• https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01851603

7. AVN-211

• Meccanismo d’azione: antagonista del recettore 5-HT6
• Stato: Trials clinici di Fase II
• Azienda: AllaChem / Avineuro Pharmaceuticals

AVN-211 ha come bersaglio il sistema serotoninergico funzionando principalmente come un antagonista del recettore 5-HT6. In altre parole, legherebbe il recettore 5-HT6 inibendo la trasmissione a quelle aree del cervello che lo esprimono. Quando il 5-HT6 è inibito la neurotrasmissione Glutammatergica e Colinergica aumentano in varie aree del cervello, con un aumento anche di Dopamina e Norepinefrina nella corteccia prefrontale. Questi effetti avrebbero come conseguenza un miglioramento delle funzioni cognitive, in particolare dell’attenzione. Questa molecola è in fase di studio in associazione ad altri antipsicotici per funzionare sinergicamente con essi.

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23768250

8. Cariprazine

• Meccanismo d’azione: antagonista parziale dei recettori D2 e D3
• Stato: in attesa di approvazione da parte dell’FDA
• Azienda: Forest Laboratories incorporata da Actavis Pharma

Cariprazine (RGH-188) è un antipsicotico sviluppato da Gedeon Richter ed è in attesa per l’indicazione nel trattamento della Schizofrenia e del Disturbo Bipolare tipo 1.

9. CEP-26401 (Irdabisant)

• Meccanismo d’azione: antagonista /agonista inverso del recettore H3
• Stato: Completato il Trial clinico di Fase I
• Azienda: Teva Pharmaceutical

CEP-26401 (Irdabisant) è un nuovo farmaco antipsicotico che basa la sua azione sull’agonismo del recettore istaminergico H3 incrementando l’allerta sul piano cognitivo. Nonostante si asolo in fase I di sturdio, sembra essere molto promettente come miglioratore cognitivo. Potrebbe essere somministrato insieme ad altri antipsicotici per migliorarne il profilo di tollerabilità.

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22001260
• https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01903824
  

12. MIN-101

• Meccanismo d’azione: 5-HT2A/Sigma-2 receptor antagonist
• Stato: Completato il Trial clinico di Fase II
• Azienda: Minerva Neurosciences

MIN-101 è un antipsicotico per il trattamento della Schizofrenia che si avvale di un doppio meccanismo d’azione di agnosmo sui recettori 5-HT2A e sui Sigma-2. L’effeto sui Sigma-2 dovrebbe migliorare il controllo motorio, l’apprendimento e la memoria. Inoltre l’Azienda ritiene che il farmaco potrà migliorare i sintomi negativi del disturbo schizofrenico.

• https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02232529

13. NW-3509

• Meccanismo d’azione: Voltage-gated sodium channel (VGSC) modulator
• Stato: Phase I clinical trials
• Azienda: Newron Pharmaceuticals

NW-3509 è un nuovo farmaco in fase di studio come terapia aggiuntiva ad altri neurolettici nel trattamento della Schizofrenia; la modulazione dei canali del sodio dei neuroni permetterà di controllare l’eccitabilità delle cellule nervose e della trasmissione. Si ritiene che la molecola potrà anche essere utilizzata nei Disturbi d’Ansia e nei Sintomi Depressivi.

• http://www.newron.com/eng/Default.aspx?SEZ=3&PAG=44

14. OMS-824

• Meccanismo d’azione: PDE10 inhibitor
• Stato: Phase II clinical trials
• Azienda: Omeros

• Source: http://www.omeros.com/pipeline/pde10.htm
  

17. RP5063

• Meccanismo d’azione: Dopamine-serotonin system stabilizer
• Stato: Trials Clinici di Fase III
• Azienda: Reviva Pharmaceuticals

RP5063 (anche chiamato RP5000) è un antipsicotico atipico per il trattamento della Schizofrenia. Questo farmaco ha un meccanismo d’azione piuttosto complesso poichè agisce su vari recettori serotoninergici e dopaminergici. In realtà funzionerebbe come un “dopamine-serotonin system stabilizer” avendo come target D2, D3, and D4 receptors and 5-HT1A and 5-HT2A receptors, funzionando come agonista parziale. La molecola avrebbe anche affinità per i 5-HT7 and H1 receptors.  Infine avrebbe anche effetto sui D1, D5, 5-HT6, 5-HT3, Alpha-1B adrenergic receptor sites, and serotonin transporter (SERT). E’ uno di quei nuovi farmaci che potrebbero essere immessi sul mercato nell’arco di poco tempo dato che i trials di fase III sono terminati nel 2015: forse nel 2017?

• http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40290-014-0070-6
• http://www.schres-journal.com/article/S0920-9964(14)70070-2/abstract
• http://www.businesswire.com/news/home/20131104006767/en/Reviva-Pharmaceuticals-Announces-Successful-End-of-Phase-2-Meeting#.VfCpYhFViko

18. Syntocinon (Nasal Spray)

• Meccanismo d’azione: Oxitocina Sintetica
• Stato: Phase II clinical trials
• Azienda: Retrophin

Syntocinon è uno sprai nasale che rilascia una versione sintetica della Oxitocina umana. Le persone affette dalla Schizofrenia hanno una disregolazione del sistema dell’ossitocina che potrebbe essere responsabile del cosiddetto “appiattimento affettivo” e della scarsa risposta a stimoli relazionali. Sarebbe da utilizzare in aggiunta ad altri neurolettici.

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233269
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23415472
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24636461

19. TAK-063

• Meccanismo d’azione: PDE10A inhibitor
• Stato: Phase I clinical trials
• Azienda: Takeda Pharmaceuticals

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25815469
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25525190
• https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01879722

20. Lu AF35700

• Meccanismo d’azione: D1 receptor antagonist (?)
• Stato: Phase I clinical trials
• Azienda: Lundbeck

• http://www.euroinvestor.dk/pdf/cse/2015/02/13101242/Lundbeck%20FY2014%20Results.pdf

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Valerio Rosso

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Mi chiamo Valerio Rosso e sono un medico, psichiatra e psicoterapeuta ad orientamento psicoanalitico. Da anni divulgo i principali temi della Salute Mentale, delle Neuroscienze e della Medicina Digitale come blogger e come YouTuber. Alcune persone mi conoscono anche come musicista (cercatemi su Spotify, iTunes e YouTube Music).

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