Lumateperone, in codice ITI-007, è un antipsicotico di ultimissima generazione con caratteristiche innovative sviluppato da Intra-Cellular Therapies Inc. e che sarà prodotto e licenziato da Bristol-Myers Squibb.

Il Lumateperone potrebbe essere l’arma segreta della Bristol-Myers Squibb nella lotta alla schizofrenia: il nuovo farmaco che si presenta all’orizzonte nella pipeline della famosa azienda farmaceutica sembra avere tutte le carte in regola per diventare un blockbuster della psicofarmacologia nei prossimi anni. Come abbiamo già avuto modo di illustrare ai lettori del blog, sono moltissimi i nuovi psicofarmaci in sviluppo al momento, ma pochi sembrano avere le caratteristiche vincenti del lumateperone. Nell’attesa della (molto probabile) commercializzazione, vi illustro tutte le caratteristiche di una molecola antipsicotica destinata a far parlare molto di se:

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Lumateperone: Gli studi di fase 2 e 3 sembrano essere molto promettenti

Il primo degli studi di fase 3 sul Lumateperone, che ha reclutato 450 pazienti, sembra confermare i dati raccolti dal precedente studio di fase 2b: questo nuovo antipsicotico, unico esempio nella sua classe farmacologica, sembra garantire una riduzione rapida e clinicamente significativa dei sintomi psicotici in pazienti affetti da schizofrenia in un arco temporale di 4 settimane a fronte di un profilo di effetti collaterali estremamente contenuto.

Questi risultati decisamente promettenti sono stati divulgati nel Settembre 2015 dalla azienda sviluppatrice Intra-Cellular Therapies. L’autore di questo studio di fase 3, il Prof. Cristopher Cornell della Hofstra Northwell School of Medicine di Hempstead, che ha studiato 450 pazienti in fase acuta affetti da schizofrenia, all’epoca ha dichiarato:

“Taken together, the ITI-007 (Lumateperone) schizophrenia program supports ITI-007 as a unique medication with an unprecedented safety and tolerability profile. Moreover, efficacy has been demonstrated in two large-scale schizophrenia studies to date. In one of these studies, ITI-007 and risperidone, the active control, had similar efficacy. In light of the results to date, I believe that ITI-007 represents a unique investigational medication which has the potential to advance the treatment of patients suffering from schizophrenia.” – Prof. Cristopher Cornell

In prospettiva si stanno anche immaginando utilizzi nel campo della gestione delle anomalie comportamentali dell’anziano involuto, del paziente affetto da demenza, nella depressione bipolare, nella schizofrenia in comorbidità con sintomi depressivi, nei disturbi del sonno e nelle anomalie di comportamento nell’Autismo.

 

I Risultati del secondo Trial Clinico di Fase 3 della Intra-Cellular Therapies

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, a dose fissa, paragonato con placebo e con controllo attivo (risperidone) è stato condotto in 13 siti diversi negli Stati Uniti, reclutando 696 pazienti randomizzati (1: 1: 1: 1) per ricevere ITI-007 (lumateperone) 60mg o 20 mg, in raffronto con 4 mg di risperidone come controllo attivo, oppure placebo una volta al giorno al mattino per sei settimane. Il risperidone ha richiesto un titolazione della dose da 2 mg a 4 mg, mentre nessuna titolazione è stata necessaria per ITI-007. I pazienti erano tutti affetti da schizofrenia (utilizzando i criteri del DSM-V) e presentavano una riacutizzazione dei sintomi psicotici. La misura primaria di efficacia pre-specificato era il cambiamento dal basale rispetto al placebo alla fine dello studio (6 settimane) sul punteggio totale alla scala PANSS. Il PANSS è una scala di valutazione di 30-item ben validato che può misurare la capacità di un farmaco di ridurre la gravità dei sintomi della schizofrenia.

In questo studio, circa il 79% dei pazienti trattati con placebo ha completato il trattamento, rispetto a circa il 75% con 60 mg, 68% con 20 mg e solo il 63% per risperidone.

Il lumateperone a 60 mg e a 20 mg ha dimostrato di indurre un cambiamento dal basale nel punteggio totale PANSS di -14.6 punti e -15.0 punti, rispettivamente, a fronte di un cambiamento -15,1 punti rispetto al placebo. Il risperidone, come controllo attivo, ha dimostrato un cambiamento dal basale al punteggio totale della PANSS di -20.5 punti.

Nel contesto di questo studio il nuovo farmaco ITI-007 (lumateperone) a 60 mg ha migliorato i sintomi della schizofrenia con la stessa ampiezza del cambiamento dal basale del punteggio totale PANSS in tutti e tre gli studi (-13.2 punti nello studio ‘005, -14.5 punti studio ‘301 rispetto a -13.2 punti alla settimana 4 e -14.6 punti a settimana 6 in studio’ 302). L’entità del cambiamento per ITI-007 60 mg era simile a quella del controllo attivo, il risperidone (-13,4 punti) in studio ‘005. Il trend di miglioramento con lumateperone a 60 mg era simile per tutti e tre gli studi.

Una risposta insolitamente alta al placebo è stata osservata in questo studio rispetto a studi precedenti (-15,1 variazione di un punto di riferimento sulla scala PANSS punteggio totale in studio ‘302 in contrasto con -7.4 punti in studio’ 005 e -10.3 punti in studio ‘301).

 

Quali sono le caratteristiche specifiche del Lumateperone (ITI-007)?

Il lumateperone viene considerato un antipsicotico atipico, sebbene abbia caratteristiche farmacodinamiche molto particolari: il suo meccanismo d’azione è unico nel suo genere ed è basato su di un agonismo parziale dei recettori D2 presinaptici, sul antagonismo dei recettori D2 postsinaptici e sul blocco del SERT, il Trasportatore della Serotonina. Sono presenti anche antagonismo del recettore 5-HT2A ed una significativa modulazione del sistema glutamatergico.

Al contrario della maggior parte degli antipsicotici attuali, come l’aloperidolo, il risperidone o l’olanzapina, il lumateperone non interrompe il segnale dopaminergico striatale, una proprietà che è probabilmente dovuto all’attività di parziale agonista D2 dei recettori presinaptici; di conseguenza, con modalità simili all’aripiprazolo, anch’esso un agonista parziale dei recettori D2 presinaptici, il lumateperone presenta una bassissima frequenza di effetti collaterali basati su disturbi del corpo striato (ad es. la catalessi nel modello animale).

Il dosaggio per cui il lumateperone è stato studiato è di 60mg/die ed i risultati sul piano clinico sembrano davvero incoraggianti (studi di confronto con Risperidone e placebo):

  • Efficacia clinica sui sintomi positivi paragonabile al Risperidone
  • Migliore efficacia sui sintomi negativi rispetto al Risperidone
  • Minimo o assente aumento di peso
  • Nessuna alterazione dei parametri metabolici, e di conseguenza assenza di Sindrome Metabolica
  • Nessuna influenza sulla funzione cardiovascolare, nessun incremento del QTc
  • Nessun incremento dei livelli di Prolattina
  • Assenza di Akatisia e/o EPS (Sintomi Extra-Piramidali)
  • Assenza di ideazione o comportamento suicidari
  • Nessun potenziale di dipendenza

Si segnala che ad un dosaggio di 120mg/die, doppio di quello risultato efficace nel trial clinico di fase 3, si sarebbero manifestati alcuni effetti collaterali di sedazione/sonnolenza nel 32,5% dei pazienti.

 

Bibliografia Web:

  1. Intra-Cellular Therapies, Inc. (2013). “Intra-Cellular Therapies Announces Positive Topline Phase II Clinical Results of ITI-007 for the Treatment of Schizophrenia”
  2. Nancy A. Melville (2015). “Novel Drug Promising for Schizophrenia”. Medscape Medical News.
  3. Intra-Cellular Therapies. “Intra-Cellular Therapies Announces Positive Top-Line Results From the First Phase 3 Trial of ITI-007 in Patients With Schizophrenia and Confirms the Unique Pharmacology of ITI-007 in a Separate Positron Emission Tomography Study”
  4. Snyder GL, Vanover KE, Zhu H, Miller DB, O’Callaghan JP, Tomesch J, Li P, Zhang Q, Krishnan V, Hendrick JP, Nestler EJ, Davis RE, Wennogle LP, Mates S (2015). “Functional profile of a novel modulator of serotonin, dopamine, and glutamate neurotransmission”Psychopharmacology (Berl.)232 (3): 605–21

 

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Mi chiamo Valerio Rosso e sono un medico, psichiatra e psicoterapeuta ad orientamento psicoanalitico. Alcune persone mi conoscono anche come blogger o come musicista (…cercatemi su iTunes). La mia vita ruota attorno a molte cose: le neuroscienze, la psicoanalisi, la pedagogia ed il tema della formazione dell’Uomo, ma anche la musica ed il motociclismo nel mio tempo libero.
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