I principali neurotrasmettitori inibitori ed eccitatori del cervello umano sono il GABA ed il L-Glutammato.
Le moderne Neuroscienze ci indicano come il loro ruolo nell’elaborazione dell’informazione sia assolutamente rilevante: L-Glutammato e GABA sono diffusi in un gran numero di differenti sistemi neuronali in ogni area del cervello.
I neuroni GABAergici sono senza dubbio molto importanti per la psichiatria poichè i fenomeni d’ansia, l’epilessia, le benzodiazepine e l’alcol sono direttamente connessi con l’attivazione o l’inibizione dei recettori del GABA.
Il Glutammato, invece, è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del cervello umano, e il suo studio sta dimostrando di essere fondamentale per lo sviluppo di nuove classi di farmaci che, probabilmente, saranno usate per la terapia di psicosi, schizofrenia e disturbo bipolare. La neurotrasmissione glutammatergica esercita i suoi effetti eccitatori, tramite recettori ionotropici rapidi che lasciano passare ioni calcio (Ca2+) o ioni sodio (Na+).
Esempi molto studiati di neuroni che usano il L-Glutammato sono le Cellule Piramidali della Corteccia Cerebrale, i neuroni dell’Ippocampo e le varie afferenze sensitive primarie.
La maggior parte della neurotrasmissione eccitatoria rapida del cervello è regolata da recettori per il glutammato che sono canali a loro volta sensibili ad altri neuromediatori.
I recettori per il Glutammato sono stati denominati sulla base dei loro agonisti farmacologici, il Kainato, l’acido alfa-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isoassazolo-propionico (AMPA) e l’N-metil-D-aspartato (NMDA). Il NMDA è un recettore particolarmente importante poichè è il bersaglio farmacologico di molti nuovi farmaci per la schizofrenia.
Molti recenti studi sulla schizofrenia ed altri disturbi psicotici come la mania, hanno dimostrato che l’ipermetabolismo del L-Glutammato e l’atrofia dell’ippocampo sono tra i cambiamenti più importanti nel cervello di molti pazienti, ed il recettore per l’NMDA sembra svolgere un ruolo importante.
Negli anni ’90 sono stati anche identificati recettori del glutammato che attivano le Proteine G, definiti recettori metabotropici del glutammato.
L’attivazione dei recettori NMDA può avvenire soltanto quando due eventi si verificano in contemporanea: il glutammato deve legare il recettore e la membrana deve essere depolarizzata, per esempio tramite l’attivazione di altri recettori locali per il glutammato non NMDA; per questa loro caratteristica i recettori NMDA sono considerati un possibile substrato per l’apprendimento associativo attraverso il processo del potenziamento a lungo termine.
Il Glutammato, a partire dagli anni ’90, viene progressivamente coinvolto in un numero sempre maggiore di disturbi psichiatrici.
Un’importante scoperta è stata quella che gli effetti psicomimetici della Fenciclidina (PCP), una droga da strada chiamata anche “polvere d’angelo”, sono dovuti alla capacità di bloccare il canale del recettore NMDA. Poiché il glutammato è il neurotrasmettitore dei neuroni piramidali corticali e dell’ippocampo, si è ipotizzato che gli effetti dissociativi e psicomimetici della PCP possano riflettere un’interferenza con la trasmissione glutammatergica in queste regioni cerebrali.
Altri studi hanno dimostrato che l’iniezione periferica di glutammato in animali appena nati produce un tipo selettivo di degenerazione dei neuroni che colpisce il nucleo arcuato dell’Ipotalamo, le strutture periventricolari del cervello e lo strato interno della retina (si è ipotizzato che questo effetto neurotossico sia espletato tramite un’eccessiva depolarizzazione dei neuroni mediata dai recettori del glutammato).
Sono questi risultati ad aver suggerito il possibile utilizzo di farmaci che agiscano sul NMDA per il trattamento di schizofrenia ed altre psicosi.
Infine è stato dimostrato che il trattamento con gli antagonisti del NMDA previene la degenerazione dei neuroni del sistema limbico secondarie a crisi convulsive persistenti, la degenerazione dei neuroni dello striato conseguente a grave ipoglicemia e la degenerazione dei neuroni dell’Ippocampo secondaria all’ischemia.
Questi risultati sono promettenti per lo sviluppo di nuovi farmaci neuroprotettivi per patologie neurologiche e psichiatriche o anche per prevenire o ridurre il danno secondario all’ipossia o all’ischemia.
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