La modalità di ricerca, sviluppo e soprattutto sperimentazione clinica delle Terapie Digitali è una delle aree meno note e più incerte della ricerca biomedica. Possiamo tuttavia definire fin da ora alcuni punti fermi e cercare le risposte per le domande ancora aperte.
La Terapia Digitale, come ogni terapia autorizzata da un ente regolatorio e prescritta dal medico, è basata su prove di efficacia (evidence in inglese) ottenute attraverso sperimentazione clinica.
Benché presenti numerose analogie con il farmaco e proceda attraverso fasi simili, il processo di ricerca e sviluppo della Terapia Digitale è caratterizzato da una serie di aspetti specifici che devono essere considerati in fase di progettazione.
Innanzitutto si tratta di un processo iterativo, ovvero da qualsiasi fase di sviluppo è possibile ritornare alla fase di elaborazione del software, aggiornarlo sulla base dell’esperienza maturata e proseguire nello sviluppo senza una interruzione.
Questo è ben diverso dal processo lineare di sviluppo del farmaco, nel quale non è possibile alcun intervento sul principio attivo (ad esempio per modificare una configurazione molecolare associata ad un particolare effetto indesiderato) , che comporterebbe l’interruzione dello sviluppo
Inoltre, a differenza del principio attivo farmacologico, che non può in alcun modo essere modificato nel corso della sua vita, la terapia digitale è per definizione evolutiva, ovvero apprende continuamente sulla base dell’esperienza d’uso per migliorare i risultati terapeutici e pertanto l’algoritmo – entro certi limiti – può essere modificato.
Si tratta in ogni caso di un’area della ricerca biomedica con esperienza ancora molto limitata e pertanto le modalità della ricerca possono variare anche in modo significativo in rapporto alle diverse indicazioni ed ai diversi sponsor (accademia, impresa).
Di seguito riportiamo le modalità di ricerca, sviluppo e sperimentazione clinica di una terapia digitale (limitatamente alla sola Patient-Facing Smartphone Application, ovvero la App…) proposte da daVinci Digital Therapeutics per lo sviluppo delle prime terapie digitali del proprio portfolio di Psichiatria Digitale.
Ricerca delle Terapie Digitali
Sia la terapia farmacologica che la terapia digitale sono basate su un “principio attivo“. Per il farmaco si tratta di una molecola chimica o di una proteina, per la terapia digitale si tratta di un algoritmo.
Per migliorare le sue caratteristiche ed ottenere una forma che possa essere assunta dal paziente, al principio attivo del farmaco vengono aggiunti eccipienti per ottenere una compressa, una crema, una fiala. In un modo simile, il principio attivo della terapia digitale viene integrato con utilità digitali (rewarding, reminder, connessione con il medico, connessione con altri pazienti, scheda raccolta dati clinici etc) in grado di dare una forma al principio attivo, per poter essere utilizzato come app, videogioco o altro e di ottimizzare l’esperienza terapeutica digitale.
La prima parte del percorso di ricerca e sperimentazione delle Terapie Digitali viene condotta in “laboratorio” e consiste nello sviluppo dell’intervento terapeutico da sottoporre alla successiva digitalizzazione.
Tale intervento può essere identificato nella letteratura scientifica (come nel caso di una terapia cognitivo- comportamentale per il trattamento dei disturbi dell’alimentazione, già sottoposta a sperimentazione clinica nella sua forma “analogica“) e convertito in formato digitale, senza altro intervento. In tal caso, si tratterebbe di un diversa modalità di erogazione – per via digitale e non per via analogica – di un intervento terapeutico esistente e già in uso da parte del medico.
L’altra modalità, utilizzata da daVinci Digital Therapeutics, consiste nella elaborazione ex novo di un intervento terapeutico, utilizzando elementi di terapie descritte in letteratura che vengono combinati tra loro sulla base della esperienza personale degli esperti coinvolti in questa fase della ricerca.
Nel caso di daVinci 01, candidata terapia digitale per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, l’intervento terapeutico è basato su 3 diversi approcci ( terapia cognitivo- comportamentale, colloquio motivazionale e psicoeducazione) tra loro integrati sulla base della esperienza professionale di Valerio Rosso e dei suoi colleghi.
Il ruolo del paziente
Nelle modalità di ricerca e sperimentazione clinica di una terapia digitale (ma dovrebbe esserlo anche in quello del farmaco), accanto agli esperti del trattamento della malattia (siano essi medici specialisti o di famiglia) ed agli esperti di informatica, è fondamentale la partecipazione del paziente e del caregiver.
daVinci Digital Therapeutics adotta l’approccio della “progettazione partecipativa” descritto da S. Grosjean et al, che descrive i diversi ruoli che può assumere il paziente. Nello sviluppo della terapia digitale, il paziente può assumere diversi ruoli. Nel ruolo di utente, il paziente contribuisce al processo di ricerca e sviluppo utilizzando la tecnologia mentre il ricercatore può osservare, videoregistrare o testare le sue capacità. Nel ruolo di tester, il paziente testa i prototipi e viene osservato mentre usa la tecnologia per catturare le sue esperienze. Nel ruolo di informatore, il paziente può avere una parte importante nelle varie fasi del processo di progettazione, sulla base di quando il ricercatore ritiene che i partecipanti possano informare il processo.
Infine nel ruolo di partner di progettazione, il paziente è considerato alla pari degli altri esperti coinvolti nella progettazione della nuova terapia digitale.
L’evoluzione del ruolo dei pazienti “from testers to design partners” è fondamentale per la qualità di uso della terapia digitale e per garantire la miglior adesione dei pazienti alla terapia.
Standard e Principi Etici della Ricerca e dello Sviluppo
Lo sviluppo della forma ottimale per l’interazione con il paziente (app, videogame o altro) deve essere condotto in questa fase in accordo ad una serie di standard e principi etici. Tali standar e principi devono considerare gli aspetti relativi alla sicurezza ed alla privacy dei dati, alla esperienza ed alla aderenza d’uso, alla integrazione dei dati con gli altri dati relativi al paziente.
Ad oggi le modalità per gestire tali aspetti sono ancora molto variabili e non esistono riferimenti specifici, sebbene vi siano alcune proposte pubblicate in letteratura, quali Towards a consensus around standards for smartphone apps and digital mental health di J Torous et al alle quali noi ci atteniamo nello sviluppo delle nostre terapie digitali e recentemente pubblicata su PsichiatriaDigitale.
Biodisponibilità Digitale
Oltre alle utilità a valore aggiunto, che possono migliorare l’esperienza terapeutica rendendo più “biodisponibile” il principio attivo digitale, un aspetto fondamentale nello sviluppo della applicazione è l’interfaccia utente, che in alcuni aspetti rappresenta per la tecnologia digitale le qualità relazionali ed empatiche proprie del medico nella dimensione analogica e reale della terapia.
Poiché per le app di wellness il tasso di abbandono dell’utilizzo è molto elevato, è necessario assicurare per una terapia digitale tutte le condizioni in grado di assicurare la aderenza del paziente al trattamento digitale secondo la prescrizione medica e per tale motivo – oltre alla partecipazione del paziente come partner – gli aspetti relativi alla interfaccia utente ed all’esperienza d’uso richiedono la collaborazione con centri di eccellenza tecnologica, secondo modalità recentemente descritte ad esempio da SC Mathews et al
Sviluppo Pilota delle Terapie Digitali
Tra le modalità di ricerca e sperimentazione clinica di una terapia digitale, il ruolo dello sviluppo pilota è fondamentale.
Una volta ottenuta la prima versione del software nella sua forma di “app”, di videogioco, di sensore o altro, inizia lo sviluppo clinico sul paziente. Analogamente a quello del farmaco, lo sviluppo clinico della terapia digitale può essere suddiviso in pilota e completo.
Lo sviluppo pilota ha l’obiettivo di produrre i dati ed informazioni in grado di permettere una valutazione appropriata sulla opportunità di proseguire lo sviluppo della terapia. La fase successiva dello sviluppo è infatti di gran lunga quella più costosa ed onerosa in termini di risorse e di tempo e pertanto la decisione di proseguire o interrompere lo sviluppo è fondamentale per evitare di sprecare denaro e tempo in una terapia che non ha la possibilità di offrire un reale beneficio al paziente .
Il primo test da condurre nella fase pilota riguarda la valutazione della usabilità e della accettabilità della applicazione, del software, da parte del paziente. Questo test deve essere condotto su persone con la malattia da trattare, per avere una maggior rappresentatività del risultato e interessare persone con diversi livelli di cultura e di attitudine all’uso della tecnologia.
Dopo questo test viene avviato il primo studio clinico pilota, condotto su un numero limitato di pazienti, nel quale la terapia digitale viene somministrata al paziente in condizioni controllate d’uso, sia con che senza controllo, utilizzando – nel caso del trattamento della depressione – parametri di valutazione auto-somministrati.
L’obiettivo di questo studio è ottenere indicazioni preliminari sulla efficacia e sulla tollerabilità della terapia digitale e ottenere tutte le valutazioni soggettive del paziente sul suo utilizzo.
Sviluppo Completo delle Terapie Digitali
Proseguendo il percorso di Ricerca e Sperimentazione delle Terapie Digitali, avendo a disposizione i risultati dei test pilota, è possibile intervenire sull’algoritmo e modificare lil principio attivo digitale allo scopo di migliorare l’esito terapeutico atteso. E’ inoltre possibile aggiornare o inserire nella app nuove utilità a valore aggiunto per migliorare la esperienza della terapia.
In base ai risultati ed agli eventuali interventi sul software può essere quindi presa la decisione del C2FD – Committment to Full Development, considerando i diversi aspetti, sia di natura tecnica (qualità del software, interfaccia, utilità etc) che strategica e commerciale (competitori, costi, probabilità di inserimento nella pratica medica etc).
La fase di sviluppo completo (o confirmatoria) consiste essenzialmente nella sperimentazione clinica randomizzata e controllata che deve garantire la prova del beneficio della nuova terapia digitale ai fine della sua approvazione da parte dell’autorità regolatoria, del suo rimborso da parte di sistemi sanitari pubblici o di assicurazioni, della sua prescrizione da parte del medico e della sua assunzione da parte del paziente.
Sperimentazione Clinica delle Terapie Digitali
Il disegno dello studio clinico randomizzato e controllato varia in rapporto all’utilizzo atteso della terapia digitale.
Se viene utilizzata in combinazione con uno specifico farmaco, come il trazodone o la esketamina nel caso di terapia antidepressiva, la sperimentazione deve dimostrare la superiorità terapeutica della combinazione bei confronti del farmaco e la non inferiorità per quanto riguarda la tollerabilità.
Nel caso invece di un utilizzo autonomo dal farmaco (standalone), in eventuale aggiunta (add-on) alla terapia usuale del paziente (Therapy as Usual – TAU), la sperimentazione deve dimostrare la superiorità terapeutica della terapia digitale rispetto al placebo digitale, entrambi aggiunti alla terapia usuale.
Il Placebo Digitale, nella sperimentazione clinica sulle terapie digitali, è rappresentato da una app con forma simile alla app di terapia digitale, ma in grado di fornire solamente informazioni generiche e descrittive sulla salute senza alcun tipo di intervento.
E’ fondamentale sottolineare che il principio attivo digitale sottoposto alla sperimentazione clinica confirmatoria viene presentato nella forma che sarà successivamente commercializzata e non potrà pertanto essere oggetto di variazioni o di modifiche (se non entro “finestre di possibile modifica” identificate tra gli standard ed i principi etici propri dello sviluppo delle terapia digitali).
Poiché la terapia digitale può contenere tra le utilità a valore aggiunto una cartella clinica per la sperimentazione clinica (Clinical Record Form), sia la ricerca di osservazione che la sperimentazione clinica nelle reali condizioni d’uso può diventare assai più agevole – almeno dal punto di vista logistico ed organizzativo – e consentire di testare progressivamente ed in modo continuativo l’effetto terapeutico delle modifiche e delle evoluzioni successive della terapia digitale
Dopo l’immissione in commercio, la vigilanza post marketing della terapia digitale rappresenta una attività in fase iniziale di sviluppo, destinata ad avere un ruolo sempre maggiore con la progressiva introduzione della terapia digitale nella pratica clinica.
Punti aperti ed aree grigie
I punti aperti e le aree grigie sulle modalità di ricerca, sviluppo e sperimentazione clinica delle Terapie Digitali sono numerosi e possono essere affrontati solo attraverso una discussione continua, che coinvolga tutti i soggetti interessati e le istituzioni (in Italia AIFA, Istituto Superiore di Sanità e Ministero della Salute prime tra tutte).
L’esperienza di sviluppo clinico di terapie digitali è minima e molte sperimentazioni cliniche sono state condotte nel decennio scorso, utilizzando programmi su PC e non su applicazioni mobili.
- Quale comitato etico approva la sperimentazione clinica delle terapie digitali? Un comitato nazionale o i singoli comitati di ciascun sperimentatore?
- Entro quali limiti può essere modificato il software del principio attivo digitale senza dover interrompere il suo sviluppo (“finestre di possibile modifica“)?
- Quanti studi clinici confirmatori sono necessari per fornire adeguata prova di beneficio clinico?
- Lo studio osservazionale può avere un ruolo alternativo allo studio sperimentale?
- Quali disegni sperimentali alternativi al classico studio clinico randomizzato e controllato in bracci paralleli possono essere considerati?
- Devono essere utilizzate le stesse misure di esito clinico usate per gli studi sul farmaco?
- Possono essere usati nuovi biomarcatori digitali?
- La bioequivalenza digitale nel caso di modifiche delle utilità a valore aggiunto può essere considerata?
Tutti i contributi a questo articolo saranno considerati per i successivi aggiornamenti sulle modalità di ricerca sviluppo e sperimentazione clinica delle Terapie Digitali.
Bibliografia
- I. Sim. Mobile Devices and Health. N Engl J Med 2019;381:956-68
- S. Grosjean et al. The Design Process of a mHealth Technology. The Communicative Constitution of Patient Engagement Through a Participatory Design Workshop. ESSACHESS. Journal for Communication Studies, vol. 12, no 1(23) / 2019 : 5-26
- J. Torous et al. Towards a consensus around standards for smartphone apps and digital mental health. World Psychiatry 18:1 – February 2019
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