L’ipotesi infiammatoria della depressione potrà aiutare tutti i pazienti che sono resistenti agli attuali interventi antidepressivi?
Si stima che una percentuale variabile tra il 5-6% dei cittadini italiani dai 15 anni in avanti presentino i criteri clinici per un episodio di depressione maggiore.
I farmaci comunemente prescritti per la depressione maggiore includono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), ma purtroppo circa il 30% dei pazienti non risponde a questi farmaci.
Inoltre molte persone sviluppano effetti collaterali connessi a questo genere di psicofarmaci anche molto invalidanti come la PSSD (“Disfunzione Sessuale post-SSRI e SNRI”).
Con la recente approvazione dell’esketamina, un antagonista del recettore NMDA, la Johnson & Johnson (vd. Janssen) ha portato sul mercato un agente psicofarmacologico con un nuovo meccanismo di azione, cosa che non si vedeva da circa 50 anni.
Altre multinazionali del farmaco, tra cui Novartis e Axsome Therapeutics, hanno in corso studi clinici su altri antagonisti del recettore NMDA, ma ulteriori opzioni terapeutiche sembrano necessarie.
L’Ipotesi Infiammatoria della Depressione
Ormai è evidente che l’immunologia si sia infiltrata in molte aree della ricerca farmacologica, dall’oncologia alla diabetologia e alle malattie cardiovascolari.
Ora anche la psichiatria, una delle aree mediche più trascurate rispetto allo sviluppo di nuovi farmaci, si sta rivolgendo al sistema immunitario per chiedere aiuto.
Con l’evidenza preclinica, clinica ed epidemiologica di un legame tra infiammazione e depressione che si sta accumulando, nuovamente la Johnson & Johnson ha iniziato una sperimentazione di fase II del suo inibitore del purinocettore P2X7 (codice della molecola JNJ-54175446) nella depressione, proprio alla fine del 2019.
La speranza dell’azienda è che, bloccando questo canale ionico ATP-mediato, che rileva l’ATP extracellulare dalle cellule danneggiate e morenti per attivare la cascata infiammatoria, possa aiutare i pazienti depressi, resistenti al trattamento, che hanno bisogno di nuovi farmaci.
Pfizer, che ha abbandonato la maggior parte delle sue neuroscienze nel 2017, ha anche investito nell’area attraverso il suo braccio di venture capital, finanziando piccole biotecnologie incentrate sulla neurologia, tra cui MindImmune Therapeutics, che ha in cantiere anche un inibitore del purinocettore P2X7 per il trattamento della depressione.
Ma il settore è ancora in attesa di prove certe che questi sofisticati agenti antinfiammatori migliorino l’umore, nonostante le analisi post-hoc effettuate nel corso dei decenni suggeriscano che dovrebbero farlo.
L’infiammazione potrebbe promuovere la depressione perché le citochine infiammatorie interagiscono direttamente con i recettori sui neuroni e altri tipi di cellule nel cervello per alterare la trasmissione neurale e, quindi, l’umore.
Infatti la depressione potrebbe essere un effetto collaterale della stimolazione immunitaria.
In un famoso lavoro del 2001, Andrew Miller, uno psichiatra della Emory University, ha riferito che il 45% dei pazienti con melanoma maligno che sono stati trattati con alte dosi di citochina infiammatoria IFNα ha sviluppato una grave forma di depressione clinica.
Allo stesso modo, circa il 35% dei pazienti con il virus dell’epatite C che hanno ricevuto IFNα ha sviluppato depressione durante il trattamento.
Infine vediamo che circa il 30% dei pazienti con depressione mostra segni di infiammazione, compresi elevati livelli di citochine circolanti e la proteina C reattiva (CRP), un biomarcatore ematico infiammatorio usato frequentemente.
I ricercatori hanno ipotizzato che se l’infiammazione favorisce effettivamente la depressione, gli antinfiammatori che vengono utilizzati o testati in clinica per altre indicazioni potrebbero avere effetti antidepressivi.
Ovviamente il percorso è ancora lungo ma la strada sembra essere molto promettente, e questo nuovo meccanismo di azione potrebbe essere il bersaglio di nuovi farmaci antidepressivi.
Blibliografia:
- Maydych V. The Interplay Between Stress, Inflammation, and Emotional Attention: Relevance for Depression. Front Neurosci. 2019;13:384. Published 2019 Apr 24. doi:10.3389/fnins.2019.00384
- Liu CH, Zhang GZ, Li B, et al. Role of inflammation in depression relapse. J Neuroinflammation. 2019;16(1):90. Published 2019 Apr 17. doi:10.1186/s12974-019-1475-7
- Brakel K, Hook MA. SCI and depression: Does inflammation commandeer the brain?. Exp Neurol. 2019;320:112977. doi:10.1016/j.expneurol.2019.112977
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