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Bentornati su questo mio canale dedicato alla psichiatria e alle neuroscienze, oggi vi parlerò di antipsicotici atipici o di “seconda generazione”.
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Bene, il termine antipsicotico atipico è stato ideato per distinguere una nuova generazione di molecole dalle proprietà antipsicotiche che possiedono delle caratteristiche che avrebbero dovuto distinguerle da quelle “tipiche” o di “prima generazione”.
Tanto per intenderci gli antipiscotici di prima generazione sono ad esempio l’aloperidolo, la clorpromazina, la promazina, la clotiapina la tioridazina e diversi altri, tutti svilupati nel corso degli anni ’50 e ’60.
Invece gli antipsicotici atipici o di “seconda generazione” sono tutti quei farmaci sviluppati negli anni seguenti alla sintesi dalla clozapina, il prototipo degli atipici, negli anni ’70, e che sono stati poi immessi sul mercato negli anni ’80, ’90 e anche dopo; sto parlando di molecole come l’olanzapina, il risperidone, la quetiapina e diversi altri.
In generale vediamo che gli antipsicotici atipici dovrebbero differenziarsi da quelli tipici o di prima generazione per un diverso profilo di effetti collaterali, in particolare per possedere minori effetti collaterali extrapiramidali come tremori, distonie e discinesie tardive e anche per una minore incidenza di iperprolattinemia.
Le cose non stanno poi, sul piano pratico, proprio cosí dato che questi vantaggi dipendono dal soggetto e dal dosaggio a cui si somministrano questi antipsicotici.
Inoltre è ormai appurato che la minore incidenza di effetti extrapiramidali e di iperprolattinemia potrebbe essere controbilanciato negativamente da maggiori effetti metabolici altrettanto difficili da tollerare e gestire, ok?
Ma vediamo che da un punto di visto strettamente farmacologico, gli antipsicotici atipici sono generalmente definti come antagonisti serotoninergici-dopamiergici, ovvero sono molecole che si legano e antagonizzano sia il recettore dopaminergico D2 che il recettore serotoninergico 5HT-2a.
Ma per capire bene il meccanismo d’azione di questi antipsicotici di seconda generazione è senz’altro importante conoscere abbastanza in dettaglio il neurotrasmettitore serotonina e la farmacologia dei recettori 5HT-2a e gli eventi che si generano quando sono bloccati dagli effetti degli antipsicotici atipici.
Infatti tutti i recettori 5HT-2a sono postsinaptici e sono localizzati in diverse regioni cerebrali, ad esempio quelli presenti sui neuroni piramidali corticali hanno una funzione eccitatoria e favoriscono il rilascio di glutammato a valle e visto che il neurotrasmettitore glutammato modula il rilascio di dopamina sempre a valle, diciamo che, in parole povere, la stimolazione o il blocco di questi recettori influenza il rilascio di dopamina e quindi i recettori 5HT-2a sono delle specie di “freni”, per così dire, che controllano il rilascio di dopamina nello striato.
In che modo lo fanno? Bene, lo fanno tramite la stimolazione del rilascio di glutammato nel tronco encefalico che attiva a sua volta il rilascio dell’acido gamma-aminobutirrico (il cosiddetto GABA) che inibisce la liberazione della dopamina nello striato.
Quindi risulta chiaro che l’antagonismo 5HT-2a sui neuroni piramidali corticali da parte di un antipiscotico atipico interferisce con l’azione di “freno” svolto dalla serotonina sul rilascio della dopamina e quindi l’antagonismo 5HT-2a stimola il rilascio di dopamina a valle dello striato.
Come potete immaginare da quello che vi ho detto poco fa questo effetto deriva dalla riduzione del rilascio di glutammato, ok?
A questo punto alcuni di voi avranno iniziato ad intuire che la riduzione degli effetti collaterali extrapiramidali degli antipsicotici atipici deriva proprio dalla disinibizione del rilascio di dopamina a valle nello striato.
Quindi a rendere atipico un antipsicotico è senz’altro l’antagonismo dei recettori 5HT-2a che è anche responsabile della riduzione dell’iperprolattinemia come effetto collateral, infatti la dopamina inibisce il rilascio di prolattina dalle cellule lattotrope adenoipofisarie mentre la serotonina ne promuove il rilascio.
Quindi quando solo i recettori D2 sono bloccati, come accade con gli antipsicotici tipici, la prolattina si eleva ma quando vi è blocco D2 e anche 5HT-2a, allora la prolattina sarà meno stimolata.
Ovviamente questa azione di controllo degli effetti collaterali tipicamente associati al solo blocco del recettore D2 sono tanto più marcati quanto il dosaggio dell’antipsicotico atipico sarà basso, mentre ad alti dosaggi i vantaggi degli atipici su effetti extrapiramidali e prolattina tenderanno ad annullarsi.
E’ anche importante ricordare il ruolo di agonismo parziale 5HT-1a di alcuni antipsicotici atipici che modulano in senso positivo il rilascio di dopamina nello striato in maniera sinergica al blocco dei 5HT-2a.
Quando la serotonina si lega agli autorecettori 5HT-1a somatodendritici presinaptici nel raphe mesencefalico vengono inattivano le vie serotoninergiche dal nucleo del raphe alla substanzia nigra, è quello che avvine in alcuni antipsicotici come l’aripiprazolo, il brexpiprazolo e la cariprazina.
Bene, a questo punto ci sarebbe anche da parlare della funzione dei recettori 5HT-2c, dei 5HT3 o dei 5HT6 ma direi che mi fermo qui dato che ho la sensazione che questo tema sia un filino ostico e forse poco interessante per alcuni di voi, magari ditemelo cosí evito di tornarci oppure, al contrario, finisco di parlarne e posso anche approfondire ulteriormente, ok?
Bene, per adesso è tutto ma prima di salutarvi, come sempre, vi ricordo che se vi piacciono questi argomenti riguardanti la psichiatria, la psicofarmacologia e le neuroscienze sarete davvero gentili a darmi un like e ad iscrivervi a questo mio canale YouTube, al mio podcast “Lo psiconauta” oppure potrete seguirmi su facebook o instagram. Non dimenticatevi anche di visitare il mio blog valeriorosso.com dove troverete tantissimi articoli di approfondimento proprio su questi temi un pochino più tecnici sulla moderna psicofarmacologia. Ancora una volta grazie davvero per la vostra attenzione e ci vediamo al prossimo video!
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Buongiorno sono un collega geriatra, alle prese con gestione dei BPSD nelle demenze, come potrà immaginare il tema è di mio forte interesse. Sarebbe bello un suo approfondimento per differenziare i profili recettoriali degli antipsicotici atipici e come tali profili si traducono nella pratica clinica. E’ un argomento tosto, lo so….