Il trattamento della depressione bipolare è uno degli argomenti più importanti della psicofarmacologia.
È noto che il Disturbo Bipolare è un disturbo dell’umore caratterizzato dall’alternanza di episodi depressivi ad altri di polarità opposta di tipo maniacale (Disturbo Bipolare tipo 1) oppure ipomaniacale (Disturbo Bipolare tipo 2).
In questo articolo ho intenzione di parlare brevemente, per quanto sia possibile farlo in questo modo, di questo aspetto cruciale, spesso urgente e frequente della malattia bipolare, ovvero la depressione bipolare che spesso assume i connotati di resistenza al trattamento.
I riferimenti bibliografici e le linee guida che sono solito consultare per produrre i miei articoli le ritrovate alla fine di questo articolo nel capitolo della bibliografia.
Primo passaggio: La Diagnosi di Depressione Bipolare
Molto spesso in psichiatria una risposta insoddisfacente ad un dato trattamento dipende da una diagnosi non corretta o dalla presenza di comorbidità che non vengono adeguatamente trattate (ad esempio disturbi di personalità, dipendenze o patologie organiche non riconosciute).
Di conseguenza vale sempre la pena ricostruire in maniera molto precisa l’anamnesi di un dato soggetto e valutare tutte le dimensioni sanitarie in corso, non solo quelle psichiatriche.
Speso un esordio di patologia caratterizzato da una grave depressione, specialmente in ambito non specialistico, non viene considerato come una possibile prima manifestazione di un disturbo bipolare ma questa è un’eventualità molto frequente.
Quindi, anche a costo di chiedere aiuto ad altri medici o a colleghi psichiatri e psicologi, è molto importante attuare una buona diagnosi.
Secondo passaggio: il Trattamento in Acuto e le sue Criticità
Quando si incontra un paziente affetto da una grave depressione bipolare è molto importante valutare con precisione le criticità acute della situazione:
- Rischio di suicidio
- Rischio di commettere violenza
- Rischio di danno esistenziale
Quindi nel caso del rischio di suicidio sarà indispensabile pensare a vari interventi straordinari da mettere in atto con rapidità, ovvero pensare all’ospedalizzazione della persona per metterlo in sicurezza (ad esempio in SPDC) oppure attuare degli interventi terapeutici di emergenza:
- TEC (Terapia Elettroconvulsivante o “Elettroshock“) in caso di grave rischio di suicidio (1)(2) sia per la maggiore efficacia che per la rapidità d’azione.
- Utilizzo della ketamina endovenosa se non disponibile la TEC o se il paziente non gradisce questo genere di intervento (3)(4)
Purtroppo in Italia, ad oggi, ci sono gravi resistenze, fake news e stigma nell’utilizzo dell’elettroshock e non si riescono a reperire con facilità centri che utilizzino la ketamina endovena come trattamento farmacologico di routine (la esketamina endonasale, ad oggi, non possiede trails clinici convincenti rispetto al suo utilizzo in corso di depressione bipolare).
Una regola generale nelle fasi acute della depressione bipolare è quella di “calmare il paziente” se presente agitazione, tensione emotiva e/o irrequietezza (cosa molto frequente), sia utilizzando benzodiazepine che pregabalin (vedi dopo).
Terzo passaggio: la scelta del Trattamento Psicofarmacologico della Depressione Bipolare
Questo è il punto “caldo” che vorrei tentare di riassumere con questo breve articolo, ovvero come si sceglie il miglior trattamento psicofarmacologico della depressione bipolare? Quali sono le linee guida più attuali per il trattamento della depressione bipolare?
Eccovi il mio personale flowchart compilato sulla base della bibliografia e delle pubblicazioni che riporto in fondo all’articolo.
Depressione Bipolare in pazienti che al momento non sono in trattamento con stabilizzatori dell’Umore (5)
Farmaci di Prima Linea: Quetiapina (la molecola più studiata) o Lurasidone (off label in Italia, approvato negli USA)
Farmaci di Seconda Linea (nel caso di fallimento o scarsa tollerabilità dei farmaci di prima linea): associazione tra Olanzapina e Fluoxetina // monoterapia con Ac. Valproico // terapia combinata con Quetiapina o Lurasidone insieme a Litio o Ac. Valproico // combinazione tra Litio e Ac. Valproico o Lamotrigina.
Farmaci di Terza Linea (nel caso di fallimento o scarsa tollerabilità dei farmaci di prima e seconda linea): monoterapia con litio, lamotrigina o olanzapina // monoterapia con carbamazepina o cariprazina // combinazione tra olanzapina e litio oppure ac. valproico // combinazione tra litio o ac. valproico insieme ad un antidepressivo SSRI oppure il Bupropione.
Presenza di Ansia, Insonnia e/o Agitazione nella Depressione Bipolare
La gestione degli episodi depressivi maggiori bipolari I o II che includono sintomi prominenti di ansia (per esempio, pensieri ruminanti, preoccupazione e attacchi di panico), insonnia o agitazione psicomotoria da lieve a moderata dipende dal regime di farmacoterapia primaria (di base) che viene prescritto:
(A) Se i pazienti non ricevono un farmaco sedativo, come la quetiapina o l’olanzapina, generalmente aggiungiamo una benzodiazepina, come il lorazepam da 0,5 a 1 mg da una a tre volte al giorno, su base temporanea (per esempio, da 6 a 12 settimane); se l’ansia, l’insonnia o l’agitazione psicomotoria da lieve a moderata non si risolvono entro poche settimane (per esempio, da due a tre), suggeriamo di interrompere la benzodiazepina in favore di una farmacoterapia aggiuntiva con un farmaco diverso come ad esempio il pregabalin (150-300mg al giorno) che si può considerare anche come farmaco di prima linea.
(B) Se i pazienti ricevono un farmaco sedativo, in genere si dovrebbe titolare la dose del farmaco entro il range terapeutico, fino a quando i sintomi si risolvono. Se l’ansia, l’insonnia o l’agitazione psicomotoria da lieve a moderata non si risolvono entro poche settimane, sarà utile nuovamente una farmacoterapia aggiuntiva con un farmaco diverso (ad esempio pregabalin).
Ricaduta Depressiva o Depressione Resistente in paziente Bipolare che risulta già in trattamento con stabilizzatori dell’umore
Ottimizzare la dose del farmaco antimaniacale – Per i pazienti che assumono carbamazepina, litio o valproato, le concentrazioni nel siero dovrebbero essere misurate per valutare l’aderenza e l’adeguatezza del dosaggio. Se la concentrazione sierica è subterapeutica e il paziente ha avuto un’aderenza ragionevolmente buona (per esempio, prendendo l’80% delle dosi prescritte), la dose di carbamazepina, litio o valproato dovrebbe essere aumentata per raggiungere livelli sierici che sono all’interno del range terapeutico. La dose e l’intervallo terapeutico delle concentrazioni sieriche sono discussi separatamente nel contesto del trattamento della mania acuta.
Invece per i pazienti con depressione maggiore bipolare che stanno assumendo basse dosi di farmaci antipsicotici di seconda generazione (per esempio, quetiapina, lurasidone, o olanzapina), suggeriamo di aumentare la dose giornaliera del farmaco alla dose minima risultata efficace per i nuovi episodi depressivi bipolari in studi randomizzati, e se l’episodio depressivo persiste, di titolare progressivamente la dose fino al massimo tollerato all’interno del range terapeutico. La somministrazione di antipsicotici di seconda generazione è discussa altrove in questo argomento.
Farmacoterapia aggiuntiva (“Add On Therapy”) – Molti pazienti soffrono di episodi di rottura della depressione maggiore bipolare I a causa dell’insufficiente efficacia antidepressiva del farmaco antimaniacale attuale. Per questi pazienti, suggeriamo una farmacoterapia aggiuntiva piuttosto che altri approcci, come il cambio di farmaci.
Per i pazienti bipolari con depressione maggiore di rottura o depressione maggiore che non risponde alla monoterapia, la scelta di un farmaco specifico per la farmacoterapia aggiuntiva dipende dall’attuale terapia antimaniacale (in corso), vale a dire se i pazienti sono attualmente trattati con:
(1) un antipsicotico di seconda generazione, o
(2) un altro farmaco antimaniacale (per esempio, litio o valproato) o lamotrigina
Relativamente pochi studi randomizzati hanno studiato la depressione maggiore bipolare di rottura o la depressione maggiore non responsiva alla monoterapia; quindi, la selezione di un farmaco per l’aumento è tipicamente basata su studi condotti su pazienti che presentano una depressione maggiore bipolare I acuta in assenza di una terapia farmacologica antimaniacale in corso.
Studi osservazionali mostrano costantemente che molti pazienti con disturbo bipolare ricevono polifarmaci psicotropi; uno studio retrospettivo di pazienti ospedalizzati con depressione bipolare (n >2200) in un periodo di 15 anni ha rilevato che quasi l’85% ha ricevuto almeno due farmaci psicotropi concomitanti, tuttavia, l’aderenza al trattamento può essere peggiore con le combinazioni di farmaci rispetto alla monoterapia.
Pazienti in trattamento con un antipsicotico di seconda generazione – Per i pazienti che sono attualmente trattati con un antipsicotico di seconda generazione e richiedono un secondo farmaco per gestire la depressione maggiore bipolare acuta, suggeriamo di aggiungere un trattamento con lamotrigina, litio o ac. valproico; questo approccio è coerente con molteplici linee guida pratiche.
(a) Lamotrigina – Per i pazienti con depressione bipolare maggiore che sono trattati con un antipsicotico di seconda generazione e richiedono un secondo farmaco, l’aumento con lamotrigina può essere vantaggioso. Inoltre, la lamotrigina ha stabilito la sua efficacia come terapia di mantenimento per il disturbo bipolare. Quindi, se un paziente acutamente malato risponde alla lamotrigina più un altro farmaco (per esempio, quetiapina o litio), ma l’altro farmaco si dimostra intollerabile durante la terapia di mantenimento, l’altro farmaco può essere prontamente interrotto, lasciando al paziente la monoterapia con lamotrigina per la terapia di mantenimento.
La dose iniziale, il programma di dosaggio e gli effetti avversi della lamotrigina sono discussi altrove nell’argomento.
Le prove a sostegno dell’aumento degli antipsicotici di seconda generazione con la lamotrigina comprendono uno studio che ha arruolato 202 pazienti con depressione bipolare I o II che non avevano risposto alla farmacoterapia (per esempio, monoterapia con quetiapina, valproato, litio e antidepressivi) e li ha trattati con quetiapina open-label (dose target 300 mg/die) per una o due settimane. I pazienti sono stati poi assegnati in modo casuale alla lamotrigina add-on (dose target 200 mg/die) o al placebo per 12 settimane, durante le quali entrambi i gruppi hanno continuato a ricevere quetiapina. Inoltre, i farmaci prescritti al momento dell’arruolamento sono stati continuati se clinicamente indicato. La remissione si è verificata in più pazienti trattati con lamotrigina aggiuntiva rispetto al placebo (31 contro 16 per cento), e il beneficio della lamotrigina è stato mantenuto alla valutazione di follow-up di 52 settimane.
L’efficacia della lamotrigina come terapia di mantenimento per il disturbo bipolare è ancora controversa.
(b) Litio – La dose iniziale e lo schema di dosaggio per il litio, così come l’uso delle concentrazioni sieriche di litio per regolare la dose, sono discussi separatamente.
Se il litio viene usato come trattamento aggiuntivo per la depressione maggiore bipolare, i medici dovrebbero cercare di ottenere una concentrazione sierica tra 0,8 e 1,2 mEq/L (0,8 e 1,2 mmol/L). I livelli sierici non dovrebbero generalmente superare 1,2 mEq/L a causa della potenziale tossicità. I pazienti che non possono tollerare un livello di 0,8 mEq/L possono rispondere a un livello di 0,6 mEq/L (0,6 mmol/L); tuttavia, le concentrazioni sieriche inferiori a 0,6 mEq/L spesso sembrano essere inefficaci.
Per esempio, uno studio randomizzato in aperto della durata di sei mesi ha arruolato 283 pazienti affetti da disturbo bipolare I o II che soffrivano principalmente di sintomi depressivi nonostante la farmacoterapia in corso e li ha assegnati in modo casuale al trattamento aggiuntivo con litio o a nessun trattamento aggiuntivo.
Durante il trattamento con litio aggiuntivo, le concentrazioni sieriche erano in media da 0,4 a 0,5 mEq/L (0,4 e 0,5 mmol/L), e il miglioramento dei sintomi depressivi nel gruppo che aveva ricevuto il litio e nel gruppo di controllo era comparabile. Ulteriori informazioni sulle concentrazioni di litio nel siero sono discusse separatamente. (Vedi “Disturbo bipolare negli adulti e litio: Farmacologia, somministrazione e gestione degli effetti avversi”, sezione ‘Dose di litio e concentrazioni sieriche’).
(c) Ac. Valproico – L’utilizzo del valproato è potrebbe avere efficacia sovrapponibile a quella del litio; i medici che usano il valproato come coadiuvante devono ricordare che il farmaco può inibire il metabolismo enzimatico di altri farmaci.
La terapia aggiuntiva con lamotrigina, litio o ac. valproico può essere rifiutato a causa di una precedente storia di scarsa risposta o di potenziali effetti collaterali inaccettabili; una ragionevole alternativa a questi tre farmaci è il trattamento aggiuntivo con un antidepressivo, come un inibitore della ricaptazione della serotonina (ad esempio, fluoxetina) o bupropione.
Suggeriamo ai medici di evitare l’uso di antidepressivi in pazienti con depressione maggiore bipolare che hanno precedentemente sperimentato esiti negativi con il trattamento antidepressivo, compresi i pazienti con una storia di passaggio alla mania/ipomania, “cicli rapidi”, o ideazione e comportamento suicida.
Inoltre, generalmente evitiamo gli antidepressivi nei pazienti con sintomi maniacali concomitanti, disturbi da uso di sostanze, età precoce di insorgenza del disturbo bipolare e una storia recente di mania o ipomania.
Anche se l’uso di antidepressivi per trattare la depressione maggiore bipolare I è controverso, c’è un ruolo limitato per questi farmaci come aggiunta ai farmaci antimaniacali in alcuni pazienti.
Il ruolo degli antidepressivi nel trattamento della depressione maggiore bipolare I, compresa la loro efficacia e i potenziali effetti avversi, compreso il rischio potenziale di passare alla mania, è discusso in altre parti di questo blog.
Se un paziente trattato con un antidepressivo aggiuntivo passa alla mania o all’ipomania, i medici dovrebbero interrompere immediatamente l’antidepressivo; tuttavia, interrompere bruscamente l’antidepressivo può causare sintomi da sospensione.
Per i pazienti con depressione maggiore bipolare I che sono trattati con un antipsicotico di seconda generazione, suggeriamo di evitare l’aumento con un altro antipsicotico di seconda generazione.
Sebbene nessuno studio di alta qualità abbia valutato questo approccio, uno studio prospettico osservazionale ha seguito pazienti con disturbo bipolare I o II trattati con monoterapia con antipsicotici di seconda generazione (n = 1796) o con più antipsicotici di seconda generazione concomitanti (n = 162); la durata media del follow-up era di 21 mesi.
L’uso di più antipsicotici di seconda generazione concomitanti non sembra conferire alcun beneficio ed è stato associato a un maggiore carico di effetti collaterali, tra cui bocca secca, tremore, sedazione, disfunzione sessuale e costipazione.
Bibliografia Generale:
- The Cochrane Library
- PubMed.gov
- Ansari A, Osser DN. The psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore Program: an update on bipolar depression. Harv Rev Psychiatry . 2010;18:36-55.
- Linee Guida in Psichiatria su ValerioRosso.com
- The Maudsley “Psychiatry Prescribing Guide“, Ed. 2020
- Stephen M. Stahl “Neuropshicopharmacology“, Ed. 2016
- Mohammad O, Osser DN. The psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore Program: an algorithm for acute mania. Harv Rev Psychiatry . 2014;22:274-294.
Bibliografia Specifica:
- Medda P, Perugi G, Zanello S, Ciuffa M, Cassano GB. Response to ECT in bipolar I, bipolar II and unipolar depression. J Affect Disord . 2009;118:55-59.
- Schoeyen HK, Kessler U, Andreassen OA, et al. Treatment-resistant bipolar depression: a randomized controlled trial of electroconvulsive therapy versus algorithm-based pharmacological treatment. Am J Psychiatry . 2015;172:41-51.
- Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry . 2010;67:793-802.
- Zarate CA, Brutsche NE, Ibrahim L, et al. Replication of ketamine’s antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry . 2012;71:939-946.
- Bobo WV The Diagnosis and Management of Bipolar I and II Disorders: Clinical Practice Update. Mayo Clin Proc. 2017;92(10):1532. Epub 2017 Sep 6.
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Si potrebbe affrontare il tema dello “spettro bipolare”?
Gent.ssimo, sono in cura per disturbo bipolare tipo due monofasico, o almeno così mi è stato detto.
Altri, mi hanno sempre curata riferendosi ad una depressione ansiosa.
(Non ho cmq mai avuto ne fasi di ipomania ne tanto meno mania).
Al di là del nome, ciò che caratterizza la mia depressione, sono sentimenti di dolore viscerale, ansia, angoscia, disperazione, terrore, un dolore così lacerante che a volte mi porta a pensare che la morte possa essere l’unico modo per non soffrire.
Leggendo i sintomi tipici della depressione di qualsiasi genere, non ravvedo nulla di quanto suddetto, anzi, spesso la depressione è descritta come anedonia, assenza di emozioni, rallentamento fisico, peridita di energie… etc.
Mi sento perciò molto sola e diversa.
È chiaro che ogni patologia ha le proprie caratteristiche, ma che la si chiami come la si voglia chiamare io non riesco a trovare nessuno e nulla che descriva ciò che vivo, questo dolore straziante.
Potete illuminarmi in merito? Esistono diversi tipi di depressione ossia “piatta” oppure “dolorosa”?
Ancora complimenti per il suo blog e tanti cari auguri.