Quali saranno i nuovi psicofarmaci incorso di studio nel 2022?
La psicofarmacologia, nonostante abbia avuto notevoli rallentamenti nel corso degli ultimi decenni, dimostra di essere un’area delle neuroscienze ancora molto attiva, con grosse novità all’orizzonte.
Nel recente passato le grandi aziende hanno considerato la salute mentale un investimento poco profittevole rispetto alla decisione di disporre investimenti in ricerca, accontentandosi di attuare semplici manovre di marketing per vecchi farmaci o per “derivati” (i vari enantiomeri) da immettere sul mercato come “nuove molecole”.
Nonostante questo all’orizzonte si stanno delineando nuove linee di ricerca grazie ai nuovi modelli emergenti delle start up psicofarmacologiche e della ricerca su molecole psichedeliche del passato, che sembrano essere molto promettenti.
Infine è importante sottolineare come il connubio con le nuove tecnologie digitali porterà sicuramente nuova linfa alla ricerca neuropsicofarmacologica in diversi modi:
- Sviluppo di nuove molecole ex novo modellate al computer mediante l’intelligenza artificiale.
- Possibilità di accelerare i trial clinici nel mondo reale tramite i modelli del paziente esperto, della ricerca clinica diffusa e della raccolta facilitata di dati tramite device tecnologici.
- Utilizzo di interventi terapeutici ibridi farmacologici-digitali accoppiando ad ogni nuova molecola una o più terapie digitali.
E quindi la domanda a cui voglio rispondere in questo articolo è la seguente: quali sono i possibili nuovi psicofarmaci attualmente in corso di studio che potrebbero vedere la fine dei trial clinici nel 2022?
Certamente stiamo parlando di composti che potranno essere immessi sul mercato non prima del 2023 ma che, a mio parere, vale la pena tenere d’occhio, sia da parte di noi psichiatri che da parte della popolazione dei malati che, certamente, attende sempre nuove opzioni terapeutiche di valore per la salute mentale.
Psilocibina
Ho già parlato più volte in questo blog, sul mio canale YouTube e sul mio podcast delle grosse opportunità terapeutiche che potrebbero derivare dallo studio dei vecchi composti psichedelici.
Tra le vecchie droghe psichedeliche è probabile che la psilocibina possa avere un futuro nel mondo della psicofarmacologia.
Al momento attuale sono in corso almeno 56 trial clinici che coinvolgono la psilocibina come un possibile trattamento per alcune psicopatologiai, in aggiunta o meno alla psicoterapia, in contesto controllato.
Questi studi si sono indirizzati ad una serie di diagnosi, tra cui il disturbo depressivo maggiore, la depressione resistente al trattamento, il disturbo ossessivo compulsivo, l’anoressia nervosa, l’emicrania, il disturbo da uso di alcol e la gestione emotiva del paziente affetto da cancro in fase avanzata.
Roluperidone
Il roluperidone è un composto che ha dimostrato di essere in grado di bloccare i recettori della serotonina, sigma-2 e α-adrenergici che sono coinvolti nella regolazione di umore, cognizione, sonno e ansia.
Al momento attuale il roluperidone è in fase di studio per il trattamento dei sintomi cognitivi della schizofrenia: uno studio clinico di fase 2 ha arruolato 244 pazienti con schizofrenia i cui sintomi positivi erano considerati sintomaticamente stabili dal loro psichiatra curante ma che, parallelamente, presentavano sintomi cognitivi e negativi invalidanti.
In quest’ottica il roluperidone potrebbe rispondere ad alcuni bisogni non soddisfatti dagli altri farmaci utilizzati per la schizofrenia.
Tutti gli attuali farmaci antipsicotici antagonizzano (tramite antagonismo o antagonismo/agonismo parziale) anche o prevalentemente il recettore D2 per la dopamina.
Questo antagonismo del D2 nel tratto mesolimbico, ovviamente, sembra essenziale per trattare i sintomi positivi, cioè allucinazioni e deliri, ma questo stesso antagonismo D2 nel tratto mesocorticale probabilmente peggiora i sintomi negativi e cognitivi che sono i più pervasivi ed invalidanti nella schizofrenia.
Il roluperidone potrebbe essere il farmaco che “chiuderebbe il cerchio” del trattamento psicofarmacologico del paziente affetto da schizofrenia e, forse, anche di altri disturbi mentali.
Idrossinorketamina
La idrossinorketamenia (in inglese “hydroxynorketamine“) rappresenta un filone di ricerca che deriva direttamente dai successi della ketamina/esketamina, molecole già presenti sul mercato.
Esketamine e ketamine hanno dimostrato di possedere potenti effetti antidepressivi che si manifestano in meno di 24 ore.
Anche se i loro meccanismi d’azione devono ancora essere chiariti, è probabile che entrambi coinvolgano l’aumento dei livelli di BDNF e infine l’aumento dell’attività di mTOR, il quale aumenta la sintesi proteica nelle sinapsi e, di conseguenza, a sua volta aumenta la sinaptogenesi, specialmente nella corteccia prefrontale.
La ketamina è una miscela 50:50 dei suoi due enantiomeri, esketamina e arketamina, entrambi i quali vengono metabolizzati in idrossinorketamina.
L’idrossinorketamina non si lega però al recettore del glutammato NMDA, ma attiva piuttosto il canale ionico del glutammato AMPA con effetti a valle che aumentano BDNF e mTOR.
L’idrossinorketamina ha dimostrato una rapida attività antidepressiva nei modelli animali.
Poiché il farmaco non avrebbe potenziale di abuso e neppure effetti dissociativi, i ricercatori stanno studiando l’idrossinorketamina come possibile alternativa alla ketamina o alla esketamina.
SAGE-217: Zuranolone
Nel 2019 una forma intravenosa di allopregnanolone è stata approvata per il trattamento della depressione post-partum con il nome di brexanolone.
Anche se il suo meccanismo d’azione è sconosciuto, si ritiene che l’allopregnanolone, un neurosteroide endogeno, migliori i sintomi della depressione e dell’ansia amplificando la trasmissione GABAergica in tutto il cervello.
Altri esempi di composti che attivano allostericamente i recettori GABAA includono alcol, benzodiazepine e barbiturici.
Gli effetti avversi di questi farmaci includono sedazione, sonnolenza e perdita di coscienza.
SAGE-217 (zuranolone) rappresenterebbe una formulazione orale di allopregnanolone attualmente coinvolta in alcuni studi clinici non solo per la depressione post-partum, ma anche per il trattamento del disturbo depressivo maggiore in uomini e donne.
AXS-05, una combinazione di Destrometorfano e Bupropione
Il destrometorfano è un farmaco già utilizzato da anni per il trattamento della tosse che possiede, a sorpresa per molti, una complessa farmacodinamica che include l’attività come antagonista non competitivo del NMDA-glutammato; agonismo del sigma-1 e inibizione non selettiva della ricaptazione della serotonina.
Il bupropione è una molecola antidepressiva utilizzata da diversi anni con attività di reuptake selettivo di noradrenalina e dopamina.
AXS-05 è un composto che deriva dalla combinazione di questi due farmaci (45mg di destrometorfano e 105mg di bupropione, somministrati due volte al giorno).
Lo studio GEMINI, attulamente in fase 3, sta studiando l’utilizzo di questa combinazione per il trattamento della depressione maggiore, resistente o meno.
NV-5138, un modulatore della sestrina
La proteina chinasi dei mammiferi è un bersaglio della rapamycina (mTOR) e fa parte di un complesso proteico che è responsabile di molte funzioni, tra cui la crescita cellulare e la sinaptogenesi.
I ricercatori hanno ipotizzato che diversi antidepressivi, tra cui l’esketamina/ketamina, aumentino i livelli neuronali di mTOR come una delle azioni finali in una cascata molecolare per trattare la depressione.
L’aminoacido leucina attiva il complesso mTOR 1 (mTORC1) legandosi al regolatore a monte, la sestrina. NV-5138 è un modulatore selettivo di piccole molecole di sestrina, che attraversa prontamente la barriera emato-encefalica e facilita putativamente l’attivazione di sestrina del mTORC1, fornendo infine un rapido effetto antidepressivo attraverso la sinaptogenesi nella corteccia prefrontale mediale (mPFC).
In teoria, NV-5138 dovrebbe bypassare gran parte della cascata molecolare che è attualmente necessaria per aumentare il fattore neurotropico del cervello (BDNF) e in ultima analisi attivare mTORC1, fornendo quindi un percorso più diretto alla sinaptogenesi.
Questo potrebbe risultare in una risposta antidepressiva mirata con meno effetti avversi.
Dagli studi in corso pare che una singola dose di NV-5138, in presenza necessaria di BDNF endogeno, abbia prodotto un effetto antidepressivo rapido e di lunga durata nei ratti, aumentando putativamente la sinaptogenesi nella mPFC.
SEP-856, un agonista dei recettori TAAR-1 e 5HT1A
SEP-856 (noto anche come SEP-363856) sembra essere una molecola intrigante per il futuro del trattamento della schizofrenia.
Ha dimostrato efficacia, secondo i risultati di uno studio di fase 2 pubblicato sul trattamento dell’esacerbazione acuta della schizofrenia e delle forme ricorrenti.
Una proprietà farmacodinamica significativa di SEP-856 è che non dimostra alcuna attività su nessuno dei 5 recettori della dopamina.
Il meccanismo d’azione del composto SEP-856 può essere meglio compreso esaminando come la caffeina aumenta indirettamente i livelli di dopamina nel cervello attraverso un complesso di due diversi tipi di recettori noti come eterodimeri.
In assenza di caffeina nel corso della giornata, il neurotrasmettitore adenosina aumenta in concentrazione e agonizza i recettori dell’adenosina, aumentando la sonnolenza.
Ciò deriva direttamente dal complesso eterodimero dei recettori dell’adenosina e dei recettori D2 della dopamina.
Quando l’adenosina aumenta nel cervello, diminuisce l’attivazione della dopamina.
La caffeina è strutturalmente simile all’adenosina.
Funziona come un antagonista competitivo al sito dell’adenosina del complesso eterodimero del recettore dell’adenosina-dopamina; quando i livelli di caffeina nel cervello aumentano, l’adenosina viene spostata da questo eterodimero con conseguente aumento dell’attività della dopamina.
Allo stesso modo, nel cervello umano, il recettore 1 associato all’amina traccia (TAAR-1) forma un complesso recettoriale eterodimero con il recettore D2 per la dopamina.
TAAR-1 è un recettore accoppiato alla proteina G che funziona come un reostato indiretto sul recettore D2 per la dopamina; si trova nelle regioni del cervello legate al sistema limbico, ai circuiti di ricompensa (“reward”), ai processi cognitivi e all’umore.
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